Manoel de Mello e Silva passou a infância e juventude em sua cidade natal, até se mudar em 1947 para São Paulo. Tornou-se membro da Assembleia de Deus e foi consagrado diácono. Casou-se em 1951 com Ruth Lopes, e teve dois filhos, Boaz de Mello e Paulo Lutero de Mello.

Depois, une-se à Cruzada Nacional de Evangelização, que deu origem à Igreja do Evangelho Quadrangular brasileira.

Em 1952 contraiu uma paralisia intestinal e foi milagrosamente curado. Deixa então o trabalho de mestre-de-obras para dedicar-se totalmente à pregação do Evangelho e ao ministério.

Em 1955, nos Estados Unidos, foi ordenado ministro pela International Church of the Foursquare Gospel (Igreja do Evangelho Quadrangular).

Neste mesmo ano, relata que teve uma visão de Deus, que o comissiona a começar a obra que ficou conhecida como O Brasil para Cristo, fundada em 1956, depois de voltar para o Brasil. Entretanto, o pastor começa primeiro um programa de rádio em janeiro de 1956 com o título A Voz do Brasil Para Cristo. Apenas em março de 1956 que realiza a fundação da igreja, o programa acabou dando origem a igreja.

Foi preso 27 vezes por denúncias ao regime militar, e no tempo em que desbravou o interior brasileiro fortemente católico ainda viu seus tabernáculos e tendas serem queimados, até construir o templo sede na Vila Pompéia, por muitos anos considerado o maior do mundo.

Manoel de Mello foi o primeiro evangélico a ser capa da Revista Veja em 1981.

Fez parte do Conselho Mundial de Igrejas, e do seu Comitê Central, cargo exercido somente por grandes líderes mundiais. Era procurado por diversas autoridades e mantinha relações de amizade com muitos deles, como o Presidente Juscelino Kubitschek. Foi recebido por diversas autoridades, como o Presidente americano Jimmy Carter. Pregou em dezenas de países e teve seu nome e seu ministério no Brasil noticiado por redes de televisão americanas, inglesas, suecas e alemãs, pelo jornal americano The New York Times e pelo francês Le Monde, entre outros, e pela Veja. Seu nome e sua obra foram citados em várias obras literárias, inclusive na conceituada Enciclopédia Delta Larousse.

Recebeu o prêmio de religião como o pregador que mais se destacou em 1972, pela Fundação Edward Browning. Em 1978, recebeu o título de O Bandeirante do Brasil Presente, concedido pelo Instituto Nacional de Expansão Cultural (INEC).

Em 1986, Missionário Manoel de Mello deixou a direção da denominação.

Em 3 de maio de 1990, foi acometido de um mal súbito, quando estava a caminho dos estúdios de uma emissora de televisão, para gravar programa que estaria em cadeia nacional em poucos dias. Dois dias depois, faleceu.

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Conheci o Missionário Manoel de Mello em 1978, na sede da nossa igreja, em Porto Alegre. Foi ele quem me ungiu com óleo. Conversei muito com ele e expus minhas ideais contrárias a pastores não trabalhar. Era abertamente perseguido pela maçonaria militar e pelas altas patentes militares espíritas, que, hoje, cinicamente, babam em Bolsonaro e fingem desconhecer a História do líder evangélico que foi mais massacrado e perseguido pela ditadura. Até hoje ninguém no governo Bolsonaro teve coragem de rever o que foi feito com ele.  Os membros de suas tendas, que eram incendiadas, também pagaram um preço altíssimo junto ao exército. Uma história inconclusa e ainda não encerrada. Não, enquanto eu for vivo.